Гемоглобинопатии

Гемоглобинопатии

Гемоглобинопатии — это группа серьезных наследственных заболеваний крови, вызванных нарушением структуры гемоглобина или снижением синтеза одной или нескольких цепей глобина. Клиническая картина чрезвычайно разнообразна. Наиболее частыми симптомами являются гемолитическая анемия, увеличение селезенки и повреждение костей. Диагностика проводится с помощью микроскопии мазка периферической крови, электрофореза гемоглобина, генетических исследований. Для лечения используются переливания компонентов крови, препараты гидроксимочевины, инфузионная терапия. У тяжелых пациентов выполняется спленэктомия, аллотрансплантат стволовых клеток.

Общие сведения

Гемоглобинопатии — это серия врожденных гемолитических анемий, характеризующихся изменением аминокислотной последовательности гемоглобина или подавлением образования цепей глобина. Эти патологии часто заканчиваются летально уже в раннем детстве. Известно около 50 видов гемоглобинопатий. Наиболее частыми и опасными для жизни являются серповидноклеточная анемия (ВКА), талассемии. Гемоглобинопатии распространены в Центральной Африке, Южной Азии и в основном наблюдаются у представителей негроидной расы. Талассемии также встречаются в странах Средиземноморья. Ежегодно около 350 000 детей рождаются с дефектом гемоглобина.

Гемоглобинопатии

Гемоглобинопатии

Причины гемоглобинопатий

Гемоглобинопатии — это аутосомно-рецессивные генетические заболевания. Качественные гемоглобинопатии развиваются в результате мутаций генов, ответственных за синтез определенных аминокислот в бета-цепи глобина. В результате одна аминокислота заменяется другой (глутаминовая кислота на валин, лизин и т.д.). Это приводит к образованию аномального гемоглобина, который намного менее растворим, чем нормальный гемоглобин А, что придает эритроцитам другую форму (мишень, серповидная форма), что нарушает их функции и снижает продолжительность жизни.

Количественные гемоглобинопатии вызываются мутациями в генах, которые кодируют всю цепочку глобина (обычно альфа и бета). При этом баланс между цепями глобина смещается: при недостаточном синтезе альфа-цепей возникает избыток бета-цепей, и наоборот. Уменьшается размер эритроцитов, уменьшается содержание гемоглобина, мембрана становится более восприимчивой к различным повреждениям.

Есть факторы, провоцирующие тяжелые приступы (кризы). К ним относятся обезвоживание, переохлаждение, инфекции, сопровождающиеся высокой температурой. У женщин обострения часто развиваются во время беременности. Но главный патологический стимул для качественной гемоглобинопатии — это снижение концентрации кислорода в крови (гипоксия). Это может произойти, например, при подъеме на большую высоту (восхождение на гору, полет в самолете), когда парциальное давление кислорода в воздухе снижено, или при тяжелых респираторных заболеваниях (пневмония).

Патогенез

Гемоглобинопатии имеют схожие патогенетические механизмы. Измененная структура гемоглобина предрасполагает к интенсивному гемолизу. Длительная анемия способствует компенсаторной гиперплазии костного мозга. Происходит деформация костей черепа, искривление позвоночника. Развиваются экстрамедуллярные очаги кроветворения, приводящие к увеличению размеров печени и селезенки (гепатоспленомегалия). В результате спленомегалии возникает гиперспленизм — повышенное разрушение эритроцитов синусоидами селезенки.

Из-за регулярного гемолиза эритроцитов печень выделяет большое количество билирубина в желчь, что создает условия для образования камней в желчном пузыре. Перегрузка железом часто возникает у пациентов с гемоглобинопатией как из-за непрерывных переливаний крови, так и из-за повышенного всасывания железа из желудочно-кишечного тракта. Большое количество железа в тканях улучшает процессы перекисного окисления липидов, повреждающего различные органы.

При качественных гемоглобинопатиях под воздействием пониженного содержания кислорода в крови молекулы нерастворимого аномального гемоглобина растягивают мембрану эритроцитов, что приводит к изменению их формы. Деформированные эритроциты хуже переносят кислород, а также способны прилипать к эндотелию сосудов, тем самым блокируя мелкие сосуды, вызывая тромбоз, окклюзию и сердечный приступ.

Классификация

Гемоглобинопатии делятся на качественные, вызванные нарушением структуры (аминокислотной последовательности) гемоглобина, и количественные, характеризующиеся уменьшением образования цепей глобина. Качественные гемоглобинопатии представлены следующими формами:

  • Серповидно-клеточная анемия (гемоглобинопатия S). Самый распространенный вид. Он подразделяется на гомозиготную форму (собственно SCA) с яркими клиническими симптомами и гетерозиготную форму (серповидно-клеточную аномалию), которая протекает бессимптомно или в легкой форме.
  • Гемоглобинопатия C. Клиника похожа на ВКА, но менее выражена. Отличается большей степенью спленомегалии, чем ВКА.
  • Гемоглобинопатия CS (африканский ревматизм). Похоже, СКА даунстрим. Преобладают приступообразные боли в костях и суставах.
  • Гемоглобинопатии E и D. Течение при легкой гемолитической анемии.
  • Наследственная метгемоглобинемия. При этом типе под действием различных факторов образуется окисленная форма гемоглобина — метгемоглобин, который более прочно связывается с кислородом и не отдает его тканям.
  • Анемия, вызванная транспортом нестабильных гемоглобинов. Это доброкачественная патология, при которой после приема сульфамидных препаратов возникает гемолитическая анемия легкой степени.

Количественные отклонения гемоглобина включают:

  • Бета-талассемии. Самый распространенный вариант. Он подразделяется на малую талассемию (гетерозиготный носитель с бессимптомной или легкой гемолитической анемией) и большую талассемию (анемия Кули) с тяжелой клинической картиной.
  • Альфа-талассемия. Курс может быть разным в зависимости от количества мутантных генов. В основном похож на гетерозиготную бета-талассемию.
  • Синдром водянки плода с гемоглобином Барта (Hb Bart’s). Самый тяжелый вид альфа-талассемии. Ребенок умирает в утробе матери.
  • Гемоглобинопатия H. Благоприятная малосимптомная форма альфа-талассемии.
  • Бета-дельта-талассемии. Практически неотличим от бета-талассемии.
  • Лепоровая гемоглобинопатия. Эта форма развивается в результате слияния цепей бета-глобина и похожа на бета-талассемию.

Гемоглобинопатии

Гемоглобинопатии

Симптомы гемоглобинопатий

Клиническая картина гемоглобинопатий разнообразна. Гетерозиготные пациенты протекают бессимптомно или в легкой форме. Гомозиготные формы начинают проявляться с раннего детства (от 6 месяцев до 1 года). Общие симптомы включают признаки гемолитической анемии (бледность, пожелтение кожи и слизистых оболочек, увеличение селезенки), патологию развития скелета — башенный череп (четырехугольник), уплощение переносицы, искривление позвоночника.

Из-за повышенной секреции билирубина с желчью симптомы желчнокаменной болезни могут беспокоить уже в детстве: сильная или ноющая боль в правом подреберье, приступы желчной колики, изменение цвета стула. На коже ног часто образуются длительно незаживающие язвы. Для заболеваний с дефектом структуры гемоглобина характерно кризисное течение. Наиболее серьезные, часто со смертельным исходом приступы возникают при серповидно-клеточной анемии.

Вазоокклюзивный криз

Самый типичный. Происходит закупорка мелких сосудов различных органов. Младенцы испытывают боль в длинных костях, опухают руки и ноги, что затрудняет движение суставов запястья и голеностопного сустава (синдром рука-стопа). Микротромбоз сосудов кишечника вызывает боли в животе. Приапизм часто развивается у молодых мужчин, что впоследствии приводит к эректильной дисфункции. Кризис сопровождается повышением температуры тела, тахикардией, потливостью.

Гемолитический криз

При гемолитическом кризе происходит массивное разрушение эритроцитов с резким снижением содержания в крови гемоглобина и эритроцитов. Имеющаяся желтушность, бледность кожных покровов, увеличение слизистых оболочек, повышение температуры тела, возникают боли в пояснице и животе, присоединяются симптомы понижения артериального давления (головокружение, обморок). Моча становится темной из-за большого количества гемоглобина.

Секвестрационный криз

Во время приступа эпилепсии также быстро падает уровень гемоглобина. Но это происходит не из-за гемолиза, а из-за венозного тромбоза и скопления большого количества крови в расширенных синусоидах печени и селезенки, что приводит к истощению общего кровотока. Помимо симптомов тяжелой анемии, из-за тяжелой гепатоспленомегалии появляются сильные и взрывные боли в левом и правом подреберье.

Апластический криз

Довольно редкая форма кризиса. Он развивается при заражении парвовирусом B19, который способен угнетать кроветворение костного мозга. При этом происходит быстрое (но обратимое) снижение концентрации не только эритроцитов, но и всех других клеток периферической крови (лейкоцитов, тромбоцитов). Следовательно, к признакам анемии присоединяются геморрагический синдром (кровотечение из носа, десен), различные инфекции (в основном ОРВИ).

Осложнения

Частые осложнения гемоглобинопатий — камни в желчном пузыре, патологические переломы длинных костей. Гетерозиготные формы редко сопровождаются нежелательными явлениями, так как имеют легкое течение. При количественных гемоглобинопатиях из-за отложения избыточного железа во внутренних органах развиваются сердечная недостаточность, цирроз печени и сахарный диабет 2 типа.

Качественные патологии гемоглобина характеризуются широким спектром побочных эффектов. Наиболее опасны тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт, которые примерно у 10% пациентов приводят к летальному исходу. Закупорка микрососудов, питающих кости, приводит к асептическому некрозу головки бедренной кости (ANFH). В результате постоянных инфарктов селезенки возникает функциональный аспленизм, из-за чего бактериальные инфекции (бронхит, пневмония) часто развиваются тяжелым течением, часто с летальным исходом.

Диагностика

Наблюдение за больными гемоглобинопатией проводят врачи-гематологи, генетики. При общем осмотре обращают внимание на цвет кожных покровов (бледность, желтуху), конституциональные нарушения (нервно-психическая отсталость, физическое развитие ребенка, отклонения в строении скелета). Дополнительный экзамен включает:

  • Анализ крови. Для общего анализа крови пациентов с качественными гемоглобинопатиями характерна нормоцитарная анемия средней степени тяжести, для пациентов с количественными гемоглобинопатиями — микроцитарная анемия тяжелой степени. В мазке крови обнаруживаются измененные деформированные эритроциты (серповидные, сферические). В биохимическом анализе крови повышены концентрации свободного железа, ферритина и непрямого билирубина.
  • Электрофорез гемоглобина. Основным методом диагностики патологий гемоглобина, широко применяемым в клинической гематологии, определяющим соотношение фракций гемоглобина, является электрофорез на пленке с ацетатом целлюлозы или агаре с лимонной кислотой. Выявлено высокое содержание аномальных гемоглобинов (HbS, HbF, HBA2).
  • Генетические исследования. ПЦР ДНК-тестирование проводится только в рамках пренатальной диагностики с целью генетического консультирования семей с повышенным риском развития нарушений гемоглобина. Образцы ДНК получают амниоцентезом на 8-10 и 14-16 неделях беременности. Определите наличие мутаций в различных генах.
  • Инструментальные исследования. Рентген костей конечностей показывает признаки разрастания костного мозга — истончение коркового слоя, участки остеопороза, расширение костномозгового канала. На рентгенограммах костей черепа выявляется игольчатый периостоз («феномен волосатого черепа»). УЗИ брюшной полости выявляет гепатоспленомегалию, камни в желчном пузыре.

Гемоглобинопатии отличаются от других врожденных гемолитических анемий (мембранопатий, ферментопатий, микросфероцитарной анемии Минковского-Шоффарда). Стойкий тромбоз необходимо дифференцировать от различных тромбофилий. Перегрузку железом следует отличать от наследственного гемохроматоза. Анемия, осалгия требуют исключения злокачественных миелопролиферативных заболеваний.

Лечение гемоглобинопатий

Людям, страдающим гемоглобинопатиями, требуется комплексная многокомпонентная терапия, поэтому все пациенты с гомозиготными формами подлежат обязательной госпитализации в гематологический стационар. Пациентам с гетерозиготными формами лечение не показано. Основные принципы качественного и количественного управления гемоглобином несколько отличаются друг от друга.

Консервативная терапия

Подбор консервативной терапии осуществляется с учетом типа гемоглобинопатии, течения заболевания, наличия тех или иных осложнений. Оцениваются как клинические симптомы, так и лабораторные данные (в основном, общий анализ крови). Выделяют следующие области лечения:

  • Помощь при кризисе. При вазоокклюзионных кризах применяют обезболивающие (нестероидные противовоспалительные средства), а при сильном болевом синдроме — наркотические анальгетики. Кроме того, для подавления осаждения деформированных эритроцитов назначают ингаляции кислорода, пероральную или внутривенную регидратацию.
  • Предотвращение кризисов. Для постоянного приема пациентам с доброкачественными гемоглобинопатиями назначают гидроксимочевину. Этот препарат стимулирует образование гемоглобина плода, который подавляет экспрессию гена, ответственного за синтез аномальных нерастворимых гемоглобинов, что снижает склонность эритроцитов к деформации и снижает частоту приступов.
  • Осложненная терапия. Инфекционные осложнения лечат антибактериальными препаратами, активными в отношении пневмококка, Haemophilus influenzae, менингококка до получения результатов бактериологических исследований. Используются антибиотики из группы пенициллинов (амоксициллин). При развитии тромбоза применяют антикоагулянты (низкомолекулярные, нефракционированные гепарины).
  • Переливание крови. Поскольку анемия у пациентов с количественными нарушениями гемоглобина всегда тяжелая, регулярные переливания крови составляют основу лечения. Людям, страдающим качественной гемоглобинопатией, переливание крови проводится только при эпилептических, гемолитических и апластических припадках.
  • Боритесь с перегрузкой железом и дефицитом фолиевой кислоты. Для выведения излишка железа из организма используются хелатирующие агенты (дефероксамин). Этот препарат обычно назначают вместе с аскорбиновой кислотой, поскольку она усиливает хелатирующий эффект дефероксамина. Из-за постоянного гемолиза у пациентов повышено потребление фолиевой кислоты, поэтому показан длительный прием больших доз фолиевой кислоты.

Хирургическое лечение

Для ряда пациентов с выраженными признаками гемолиза эффективным методом лечения является спленэктомия — хирургическое удаление селезенки. Другой вид хирургического лечения для достижения полной ремиссии — аллотрансплантат гемопоэтических стволовых клеток. Однако этот метод используется редко, только в очень тяжелых случаях, так как он связан с высокой частотой летальных исходов. При желчнокаменной болезни проводят холецистэктомию.

Экспериментальное лечение

В настоящее время проводятся клинические испытания, чтобы найти лекарство от гемоглобинопатий. Есть положительные результаты генной терапии ОКС. Суть лечения заключается во введении в стволовые клетки пациента гена, кодирующего синтез нормальной цепи бета-глобина с помощью нейтрализованного лентивируса. Препарат получил название ЛентиГлобин BB305. Его применение привело к улучшению показателей крови, что позволило отказаться от постоянной стандартной терапии. Этот препарат также проходит испытания на бета-талассемию.

Прогноз и профилактика

Гемоглобинопатии — серьезные заболевания с опасными для жизни осложнениями. Пациенты с гомозиготной альфа-талассемией умирают еще до рождения в утробе матери. Пациенты с бета-талассемией умирают до наступления половой зрелости от сердечной недостаточности. Люди с качественной гемоглобинопатией при правильном лечении могут прожить более 50 лет. Основная причина смерти — бактериальные инфекции, тромботические осложнения. При гетерозиготных формах болезни в большинстве случаев продолжительность жизни не отличается от общей популяции.

Первичная профилактика проводится среди семей с высоким риском развития гемоглобинопатий. Он состоит из пренатальной диагностики с прерыванием беременности по медицинским показаниям. Пациентам, страдающим нарушениями качества гемоглобина, обязательно следует сделать вакцину против Haemophilus influenzae, пневмококка, менингококка. Детям в возрасте от 4 месяцев до 6 лет показан длительный прием антибиотиков пенициллинового ряда для профилактики инфекций. То же верно и для пациентов, перенесших спленэктомию.

Поделиться:
×
Рекомендуем посмотреть